医疗器械临床试验的统计学分析计划

统计分析计划是临床试验统计工作的作业文件，也是注册申报中判断结论是否可信的重要依据。它把方案中相对概括的统计考虑细化为可执行的分析规则，包括分析人群的划分、主要与次要指标的统计方法、缺失值与亚组的处理方式以及敏感性分析的安排。《医疗器械临床试验质量管理规范》（2022年第28号公告）与相关统计学指导原则要求分析计划在数据揭盲前定稿，以避免先看结果再选方法带来的偏倚。

统计分析计划的定位与编制时点

统计分析计划不是方案统计章节的简单复制，而是其可执行版本。方案通常只说明样本量依据、主要终点与检验水准，分析计划则要写清楚每一个分析的具体实现路径，包括使用的数据集、变量定义、统计模型、协变量调整、缺失值处理与多重比较控制策略。编制时点应把握在数据库锁定与揭盲之前，并由申办者、统计方与研究者共同签署确认，形成可追溯的版本记录。

• 在揭盲前定稿并签署，保留版本与修订记录。
• 与方案保持一致，任何偏离须说明理由并留痕。
• 变量定义、派生规则与数据字典相互对应。
• 分析程序可复现，随机种子与代码版本可追溯。

分析人群与分析集的规定

分析集划分是统计分析计划的基础内容，直接影响结论的稳健性。全分析集通常纳入所有随机化且至少使用过一次试验用器械的受试者，按随机分组进行分析；符合方案集则只纳入完成规定治疗与随访、未发生重大方案偏离的受试者；安全性分析集一般纳入所有接受过器械干预的受试者。三类分析集应在计划中给出明确的判定规则与派生逻辑，避免在数据库锁定后因个案争议反复调整。

1. 事先写清各分析集的入选条件与排除情形。
2. 明确按随机分组还是按实际使用分组进行分析。
3. 对关键分析集同时给出主要与支持性结果。
4. 方案偏离的认定标准与分级规则一并写明。

主要与次要分析方法的预先设定

主要指标的分析方法必须在计划的显著位置写明，包括效应量的定义、检验类型、置信区间、检验水准以及是否需要协变量调整。对连续性指标与二分类指标，应分别说明使用的模型与假设检验前提；对涉及多个主要指标或关键次要指标的情形，需预先设定多重性控制策略，例如分层检验或显著性水平分配。次要分析一般作支持性用途，其结果的解释限度也应事先说明。

• 明确主要终点、效应量与检验假设的方向。
• 规定缺失、删失与提前退出对主要分析的影响。
• 多终点研究设定多重性控制方法。
• 预先指定亚组与敏感性分析，避免事后挑选。

缺失数据、亚组与敏感性分析安排

缺失数据在医疗器械试验中几乎不可避免，计划应说明缺失机制假设、主要处理方法以及敏感性分析的组合方式。常见做法是以保守填补作为主要分析，以多种填补假设作为敏感性分析，检验结论是否随假设变化而翻转。亚组分析应在计划中预先列出亚组变量与分界值，明确标注其探索性质。敏感性分析则应覆盖分析集、填补方法、模型设定等不同维度，用于评估主要结论的稳健程度。

1. 说明缺失比例的可接受范围与处理原则。
2. 主要分析与敏感性分析应采用不同的保守假设。
3. 亚组变量与分析目的需有临床或机理依据。
4. 结果不一致时给出统计学与临床意义的综合判断。

中期分析与方案修订的统计考量

若试验设置中期分析，计划中应写明分析时点、实施主体、统计方法、提前终止或继续的判定规则以及显著性水平调整方式，并由独立的数据监查委员会执行，研究团队不得接触分组信息。试验期间若确需修订方案，例如调整样本量或改变主要终点，必须说明修订原因、是否已接触揭盲数据以及统计推断如何保持有效性，必要时与审评机构沟通后再实施。

• 中期分析须由独立数据监查委员会执行。
• 明确提前终止或继续的统计学边界。
• 修订方案须评估对一类错误率的影响。
• 重大统计变更宜事先与审评机构沟通确认。

统计分析计划的质量，很大程度决定了数据能否支撑起注册结论。建议在方案定稿阶段就让统计人员深度介入，把分析规则写得可执行、可复核、可追溯，并在数据管理、数据库锁定环节与统计流程紧密衔接。一份严谨的分析计划，往往能在审评问询时省去大量解释成本。

官方来源：国家药监局·行政法规性文件