医疗器械临床试验的缺失数据处理

只要有人参与，就会有数据缺失。受试者失访、拒绝继续接受检查、器械撤出、不良事件导致提前退出，都会使主要终点或关键次要指标出现空洞。《医疗器械临床试验质量管理规范》（2022年第28号公告）与统计学指导原则要求缺失数据的处理方式在统计分析计划中预先规定，并通过敏感性分析评估结论的稳健性。缺失比例过高或处理方式过于乐观，都会显著削弱数据在注册申报中的说服力。

缺失数据的来源与常见类型

缺失并非同一种现象。按结构可分为单个指标的偶发缺失与时点性的整体缺失，例如某次访视全部未做；按性质可区分为随机缺失、完全随机缺失与非随机缺失。非随机缺失最需警惕，例如疗效不佳或出现不适的受试者更倾向于退出，此时忽略缺失可能夸大疗效。识别类型是选择处理方法的前提，不能仅凭缺失比例高低作出判断。

• 偶发缺失：个别项目未测或未记录，影响面较小。
• 单调缺失：受试者一旦退出，其后所有访视均缺失。
• 随机缺失：缺失与已观测数据相关，与未观测值无关。
• 非随机缺失：缺失与真实结果相关，需谨慎处理。

缺失机制的判断方法

判断缺失机制需要结合临床实际与数据特征。可先在方案与数据管理层面记录缺失原因，例如失访、撤销知情同意、研究者判断、器械故障或检查未做。再通过比较完成者与退出者的基线特征、已观测到的疗效轨迹，观察是否存在系统性差异。若退出者的早期疗效表现明显较差，提示存在非随机缺失的可能，此时应在分析计划中预设更保守的处理方式。

1. 在病例报告表中设置缺失原因字段并强制填写。
2. 比较完成者与缺失者的基线特征与早期疗效。
3. 按中心、亚组分析缺失分布，识别集中性问题。
4. 根据判断结果选择与之匹配的处理方法。

常用处理方法与适用条件

常用方法包括末次观测值结转、基线观测值结转、多重填补与基于模型的方法。末次观测值结转实现简单但较为乐观，在监管申报中已较少单独作为主要方法。基线结转相对保守，适用于病情可能自然回退的情形。多重填补通过多次抽样生成多个完整数据集并合并结果，能较好反映填补的不确定性，逐渐成为推荐做法，但需要说明填补模型所包含的变量及其合理性。

• 末次观测值结转：实现简单，但容易低估风险。
• 基线结转：偏保守，适用于无自然恢复依据的场景。
• 多重填补：反映不确定性，需说明填补模型与变量。
• 基于模型的方法：依托似然或混合效应模型直接处理。
• 计数与时间事件型终点需采用相应专用的缺失处理策略。

敏感性分析与临界点分析

敏感性分析的目的是检验主要结论是否依赖某一填补假设。可分别采用乐观、中性、保守三类假设重复主要分析，观察结论方向与显著性是否发生变化。当结论在多种假设下保持一致，说明结果稳健。临界点分析则进一步回答需要多少例缺失数据的真实结果与假设相反，才能使结论翻转，为审评沟通提供量化参考。

1. 采用至少两种不同假设重复主要分析。
2. 报告各敏感性分析下的效应量与置信区间。
3. 结论方向翻转时，分析原因并评估临床意义。
4. 必要时给出结论失效所需的反向例数估计。

从方案与数据管理环节预防缺失

最好的缺失处理是减少缺失。方案设计阶段应合理设定访视次数与窗口期，避免因负担过重造成失访；入选标准不宜设置过严导致受试者中途不符合条件；随访安排应明确联系人、提醒机制与交通便利措施。数据管理环节则需建立及时的缺失核查机制，在受试者尚未脱离随访时主动补录，并定期向研究者反馈缺失清单，把问题解决在数据锁定之前。

• 合理设定访视频率与窗口期，降低受试者负担。
• 建立随访提醒机制，指定固定联系人跟踪。
• 数据录入与核查同步进行，缺失当日反馈。
• 提前预判退出风险，对高风险受试者加强随访。
• 在监查报告中单列缺失情况并跟踪整改进度。

缺失数据处理的核心不是技术选择，而是诚实呈现不确定性。建议在统计分析计划中明确缺失机制假设、主要处理方法与敏感性分析组合，在数据管理阶段同步建立缺失监测与补救机制。把缺失控制在较低水平并且处理方式预先规定，研究结论才经得起核查与问询。

官方来源：国家药监局·行政法规性文件