体外诊断试剂参考区间确定方法

参考区间描述健康人群中某指标的常见分布范围，是临床判读检验结果的重要标尺。区间确定是否科学，直接影响诊断的敏感度与特异度。本文围绕人群选择、样本量、统计方法与验证，梳理参考区间确定的关键环节。

一、参考区间的概念与作用

参考区间通常以健康参考人群测定值的特定百分位区间表示，常见做法取中间百分之九十五的范围。临床据此划分正常与异常，因此区间的准确性直接关系误诊与漏诊风险。企业应在产品研发阶段确定参考区间，并在说明书中标明适用人群与样本类型，避免临床误用到不相符的人群导致判读偏差。参考区间应注明单位、样本类型与测定方法，并说明其临床意义与使用边界。

• 以健康参考人群的分布确定区间
• 常用百分之九十五中心区间
• 明确适用人群与样本类型
• 区间影响临床判读的准确性

二、参考人群的选择与排除

参考人群应尽可能接近预期使用人群，覆盖不同年龄、性别与地域特征。需通过问诊、体检与实验室检查排除影响指标的疾病与用药情况。对孕妇、儿童、老年人等特殊人群，应单独确定或说明适用性。选择过程需记录筛选标准与排除原因，保证整个过程可追溯，也便于在审评时说明人群代表性。对存在明显季节或地域差异的指标，应评估是否需要分地域建立区间。

• 参考人群贴合预期使用人群
• 覆盖年龄、性别与地域差异
• 通过检查排除疾病与用药影响
• 特殊人群单独确定或说明

三、样本量与统计方法

样本量需满足区间估计的稳定性，一般要求足够的健康个体数量，并考虑分层因素。统计上可采用参数法或非参数法，前者适用于近似正态分布，后者对分布假设要求较低。对偏态数据宜采用非参数法，并报告上下限与置信区间。分层时应说明分组的依据与必要性，避免过度分层导致每组样本不足。统计方法的选择应有文献或方法学依据，当样本无法满足分层要求时应说明对结论的影响。

• 样本量满足区间估计稳定性
• 参数法适用于近似正态分布
• 偏态数据宜用非参数法
• 分层需说明依据与必要性

四、离群值与分布检验

数据处理前应先检查分布形态，判断是否近似正态。对离群值需谨慎处理，区分真实极端值与错误数据，避免随意剔除以美化区间。剔除需有明确规则与记录。若数据明显偏态，可采用对数转换或非参数方法确定区间，并说明处理过程，使统计结论与实际数据特征保持一致。分布检验可借助直方图与正态性检验方法辅助判断。

• 先检验分布形态再选方法
• 区分真实极端值与错误数据
• 离群值剔除须有规则与记录
• 偏态数据可转换或用非参数法

五、参考区间的验证与更新

确定的参考区间需在独立人群中验证，若验证样本落入区间外的比例符合预期，则认为区间适用。当人群构成、检测方法或试剂配方发生显著变化时，应重新评价或更新区间。企业应在说明书中给出参考区间及其来源，并提示临床结合个体情况综合判断，避免机械套用造成误判。更新参考区间时应保留历史数据，以便开展可比性分析。

• 在独立人群中进行验证
• 验证结果与预期比例相符则适用
• 方法或配方变化时重新评价
• 说明书标明来源与适用提示

参考区间是检验结果与临床决策之间的翻译器。科学的样本选择、严谨的统计分析与必要的验证更新，共同保证区间可靠，让检验数据在临床中发挥应有的价值。

官方来源：国家药监局·医疗器械公告通告