体外诊断试剂阳性判断值确定方法

阳性判断值又称临界值，是判定检测结果阴阳性的分界点，直接决定临床灵敏度与特异度之间的平衡。阈值定得偏高会漏检真阳性，定得偏低又会引入假阳性，因此不能凭经验随意设定。确定阳性判断值需要依托明确的临床用途、合适的样本群体与规范的统计方法，并在上市前完成验证。本文围绕确定路径、样本设计、统计分析与验证要求进行系统梳理。

一、阳性判断值的确定路径

阈值确定应与产品的预期用途相匹配。用于筛查的产品通常偏向提高灵敏度，用于确诊或辅助诊断的产品则更关注特异度。常见确定路径包括依据参考物质或校准品赋值、基于健康人群分布的百分位数法，以及基于临床样本的受试者工作特征曲线分析。企业应说明选择该路径的理由，并给出可复核的计算过程。

• 参考物质法：以国际或国家标准物质的量值作为定值依据。
• 百分位数法：取健康人群测定结果的高百分位作为界值。
• 曲线分析法：依据临床诊断金标准绘制曲线并择优选取。
• 临床一致性法：结合专家共识与诊疗指南确定可行阈值。

二、样本选择与分组设计

样本设计是阈值可靠性的基础。目标疾病组应覆盖不同病程、不同亚型与不同干扰背景的患者，对照组应包括健康人群以及易混淆的其他疾病人群，以反映真实鉴别需求。样本量应满足统计精度要求，各组比例应结合患病率与预期用途合理设置，避免出现单组样本过少导致阈值不稳定的情况。

1. 明确入组与排除标准，并记录诊断金标准的判定过程。
2. 覆盖不同年龄、性别与病程阶段，减少选择偏倚。
3. 纳入易混淆疾病样本，用于评价鉴别诊断能力。
4. 保证样本采集、保存与检测条件一致，减少非特异变异。

三、统计分析与阈值优选

当采用曲线分析时，应计算不同截断点下的灵敏度与特异度，绘制曲线并计算曲线下面积，用以评价检测的整体判别能力。阈值的优选应结合临床可接受的最低灵敏度或特异度要求，兼顾约登指数等信息。对于定量产品，还需关注阈值附近的精密度，避免结果在界值附近反复波动。

• 计算曲线下面积及其置信区间，判断判别效能是否可用。
• 列示候选阈值的灵敏度、特异度与约登指数供比较。
• 评价界值附近的重复性，明确灰区或需复检的范围。
• 说明最终阈值的取整方式与单位换算关系。

四、阈值验证与再评估

确定的阈值需要在独立样本集中验证，评价其诊断性能是否与初始研究一致。验证应给出灵敏度、特异度、阳性与阴性预测值以及总体符合率，并说明与临床诊断结果的一致性。当产品配方、工艺、适用人群或检测平台发生变更时，应重新评估阈值是否仍然适用，必要时开展补充验证。

1. 使用未参与定值的独立样本进行验证，避免过拟合。
2. 报告诊断性能指标及置信区间，并分析与预期目标的差距。
3. 评价不同实验室之间阈值应用的一致性。
4. 在产品变更或新增适应人群时触发阈值再评估。

五、资料撰写与常见问题

申报资料应完整呈现从样本入组到阈值确定再到验证的链条，并附统计分析与原始数据。常见问题包括样本代表性不足、只报最优结果而隐藏灰区、缺少验证集以及阈值与说明书不一致。企业在撰写时应注意阈值表述的统一性，确保说明书、产品技术要求与研究资料中对阳性判断值的描述完全一致。

• 样本代表性不足，只纳入单一中心或单一人群。
• 缺少验证，直接以定值集结果作为最终结论。
• 描述不一致，文件之间阈值数值或单位存在出入。
• 灰区处理不清，复检规则与报告方式未予说明。

阳性判断值既是技术参数，也是临床决策的起点。企业宜在研发早期就明确预期用途与临床路径，据此选择确定方法并预留充分的样本资源。阈值一经确定，应通过验证数据和文件一致性加以固化，并在产品发生实质性变更时主动复核。只有把阈值建立、验证与维护纳入全生命周期管理，才能真正保障产品在临床场景下的可用性。

官方来源：中国食品药品检定研究院