江西美琳康大药业股份有限公司飞检通告解读：2023年第32号通告

国家药监局2023年第32号通告公开了江西美琳康大药业股份有限公司检查情况。通告涉及的缺陷中，环氧乙烷灭菌室与解析室互通且无物理隔离、原材料供应商变更未经验证等问题，分别指向厂房设施布局与供应商变更控制两个关键环节。这两类缺陷在灭菌类产品生产企业中具有较强代表性，其后果均可能影响产品的无菌性能与安全有效。本文解析问题成因并提出整改方向。

一、环氧乙烷灭菌室与解析室互通的危害

环氧乙烷是一种高效灭菌剂，同时具有易燃易爆和明显毒性。灭菌后的产品表面与包装内会残留环氧乙烷及其反应产物，需要通过解析工序使残留量降至安全限值以下。灭菌室与解析室之间若互通且无物理隔离，可能带来多重风险：一是灭菌作业与解析作业相互干扰，解析区域可能受到灭菌过程释放气体的影响而浓度升高；二是温度、湿度与通风条件难以独立控制，两个区域的设计参数无法分别保证，影响灭菌效果与解析效率；三是操作人员在不同区域之间的流动可能带来交叉污染，也增加职业暴露风险；四是一旦发生气体泄漏，缺乏物理隔离会扩大危险范围。灭菌与解析是相互衔接但控制要求不同的两个过程，其空间应明确分隔并配备独立的通风与监测措施，才能保证各自参数受控，也才能保障作业人员安全。厂房布局上的这些缺陷，往往在设计与改造初期被忽视，事后才在检查中暴露。

二、厂房设施布局的整改要点

针对灭菌室与解析室互通的问题，整改应围绕物理隔离与参数独立控制展开。第一，在灭菌室与解析室之间设置实体隔墙，取消相互连通的门洞，或以气闸、缓冲间方式实现空间分离，避免气体与人员自由流通。第二，为灭菌区与解析区分别配置独立的通风与排风系统，明确换气次数、气流方向与压差要求，防止有害气体向非作业区扩散。第三，安装环氧乙烷浓度监测与报警装置，并在解析区设置有效的强制通风措施，确保解析过程在受控条件下进行。第四，明确灭菌与解析的区域标识与人员进出管理，操作人员按规定穿戴防护用品，减少不必要的跨区流动。第五，改造完成后应重新开展环境与设备确认，验证温度、湿度、通风等参数满足要求，并保存确认报告。厂房设施是生产工艺的物质载体，其布局缺陷往往需要投入改造才能消除，因此企业在新厂房设计与老厂房改造时应把分区控制作为刚性要求。

三、原材料供应商变更的验证要求

原材料供应商变更属于影响产品质量的重要变更，尤其是与产品直接接触的材料或影响关键性能的物料。通告涉及的供应商变更未经验证问题，意味着企业更换了供应商但未评估其对产品的影响，也未开展必要的技术验证，产品质量的稳定性缺乏保障。整改应建立供应商变更控制程序：第一，变更前由采购部门提出申请，明确变更物料、新供应商资质与变更原因；第二，技术部门评估变更对产品性能、生物相容性、工艺稳定性的潜在影响，确定验证项目与接受标准；第三，按评估结论开展必要验证，如样品试制、性能对比、稳定性考察、生物学评价等，涉及注册事项的依法办理变更手续；第四，验证通过并经批准后方可批量使用新供应商物料；第五，对变更后的批次加强过程监控与成品检验，跟踪一段时间以确认无异常。供应商变更不能走简化的内部审批流程，因为物料来源改变可能带来性能波动，唯有通过验证证明其适用性，才能确保产品质量不因变更有变。

四、灭菌与解析过程的验证与记录

厂房设施与工艺参数是保证灭菌效果的两个必要条件。企业应以灭菌确认与解析验证为基础，明确关键参数并将其纳入日常监控。灭菌确认应覆盖实际生产的装载方式与最大装载量，确定最难灭菌位置并验证其无菌保证水平；解析过程应通过验证确定温度、时间与通风条件，确保环氧乙烷残留符合相关标准与产品技术要求限值；灭菌与解析的参数应逐批记录，包括加药量、温度、湿度、压力、作用时间与解析时间等，发现偏差及时调查处理；生物指示剂与化学指示剂的使用与结果应如实记录，作为灭菌有效性的证据。厂房改造完成后，企业应对灭菌与解析工艺开展再确认，确认改造未对过程产生不利影响。过程记录必须真实、完整、可追溯，任何参数缺失或前后不一致都会削弱灭菌有效性的证明力，也可能在复查中被认定为缺陷未彻底整改。

五、整改闭环与厂房设施长效管理

针对厂房设施与供应商变更类缺陷，整改应形成完整闭环。企业应逐条开展原因分析，识别是设计缺陷、制度缺失还是执行问题；评估缺陷对已生产产品的影响，尤其是灭菌与解析条件和物料变更涉及的批次，必要时开展风险再评价与处置；制定纠正与预防措施并落实，如厂房改造、设备补充、程序修订与人员培训；措施实施后组织验证，确认改造效果与变更物料适用性；汇总证据链提交复查，内容包括改造图纸与施工记录、通风系统检测报告、灭菌与解析确认报告、供应商审核与验证资料、批生产记录等。从长远看，企业应建立厂房设施的长效管理机制，定期检查区域分隔、通风参数与监测装置运行状况，对设备与公用系统纳入预防性维护计划；对供应商建立质量档案与定期再评价制度，把变更控制作为常态化管理内容。厂房与供应链是产品质量的两大外部条件，唯有持续维护，才能让产品安全始终处于受控状态。

2023年第32号通告所揭示的问题，一个指向物理空间的布局控制，一个指向物料来源的变更控制，看似分属不同章节，实则共同说明质量安全需要每个环节都严格设防。环氧乙烷灭菌产品的企业尤其应重视厂房分区与工艺验证，把危害分析和风险控制做在前面，用受控的设施与经验证的工艺，守护产品的无菌与安全。